創(chuàng)新孵化公司多瑪醫(yī)藥看準(zhǔn)實(shí)體瘤對(duì)更安全、更有效、差異化的抗體藥物的切實(shí)需求，進(jìn)行賦能式孵化。專注于雙抗ADC新藥研發(fā)的思道醫(yī)藥是多瑪醫(yī)藥的第一個(gè)孵化子公司。

 

思道醫(yī)藥(Xadcera)目前已經(jīng)注資落地在蘇州BioBAY。公司英文名中的"X"代表Cross或是Bispecific, "adc"表示公司以開發(fā)ADC為主要戰(zhàn)略目標(biāo)，"era"取自治療therapy。思道醫(yī)藥致力于開發(fā)全球有競(jìng)爭(zhēng)力的雙抗ADC藥物管線，造福人類健康。

思道醫(yī)藥目前已經(jīng)從百奧賽圖引進(jìn)3條雙抗ADC管線，均處于臨床前階段。預(yù)計(jì)于2024年1月啟動(dòng)IND，隨后在海外和中國(guó)同步開展臨床試驗(yàn)。思道醫(yī)藥擁有3條管線的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)益。

 

思道醫(yī)藥的3條雙抗ADC管線，通過(guò)雙抗ADC分子較強(qiáng)的腫瘤選擇性和更好的雙靶點(diǎn)協(xié)同內(nèi)吞活性，從而實(shí)現(xiàn)更安全、更有效、差異化的產(chǎn)品目標(biāo)。

DM001：TROP2/EGFR雙抗ADC

 

靶點(diǎn)信息

 

TROP2(TACSTD2)，人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2，在人胚胎發(fā)育過(guò)程中起重要作用。TROP2在多種腫瘤中高表達(dá)，是腫瘤相關(guān)抗原。Trop2 的高表達(dá)與癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散息息相關(guān)。

 

EGFR( ERBB，HER1)，是表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族成員之一，屬酪氨酸激酶型受體，靠與配體結(jié)合來(lái)激活。EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。當(dāng)EGFR發(fā)生突變時(shí)，導(dǎo)致EGFR信號(hào)通路的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。

 

TROP2與EGFR在非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，宮頸癌，皮膚癌等腫瘤上共同表達(dá)。

 

DM001的優(yōu)勢(shì)

 

兩個(gè)靶點(diǎn)都具備較強(qiáng)的內(nèi)吞功能，共表達(dá)腫瘤較多，適應(yīng)癥廣；

 

兩個(gè)母本單臂抗體內(nèi)吞較弱，減少對(duì)正常組織造成的損傷;

 

腫瘤細(xì)胞雙靶點(diǎn)的結(jié)合，ADC內(nèi)吞更強(qiáng)、藥效更好;

 

兩個(gè)靶點(diǎn)的成藥機(jī)制較清晰，潛在毒性風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)估;

 

基于RenliteTM小鼠平臺(tái)，結(jié)合KIH技術(shù)，正確組裝率>95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。

 

DM001的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

圖3. DM001在TROP2和EGFR表達(dá)量均較高的腫瘤模型中藥效數(shù)據(jù)(每周一次，給藥兩次)

DM002：HER3/MUC1雙抗ADC

 

靶點(diǎn)信息

 

HER3是人表皮受體蛋白，與同家族成員形成異源二聚體后具有較強(qiáng)的致癌能力，在多種腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

 

MUC1是由MUC1基因編碼表達(dá)的一種高糖基化粘蛋白，在多種器官上皮細(xì)胞頂端表面表達(dá)，同時(shí)異常糖基化的MUC1在多種腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)。

 

HER3與MUC1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤上共同高表達(dá)。

 

DM002的優(yōu)勢(shì)

 

HER3與MUC1在多種實(shí)體瘤中共表達(dá)，在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中共高表達(dá)，是一個(gè)優(yōu)秀的雙抗ADC分子組合;

 

單抗及雙抗耐受性良好，但臨床活性有限，組合成雙抗ADC后藥物臨床活性較好;

 

兩個(gè)靶點(diǎn)均成藥挑戰(zhàn)性高，市場(chǎng)需求大、競(jìng)爭(zhēng)小;

 

候選分子經(jīng)體外物種交叉結(jié)合驗(yàn)證、腫瘤細(xì)胞系內(nèi)吞檢測(cè)及親和力檢測(cè);

 

基于RenliteTM小鼠平臺(tái)，結(jié)合KIH技術(shù)，正確組裝率>95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。

 

HER3和MUC1在腫瘤組織中的共表達(dá)

 

圖4 HER3-MUC1共高表達(dá)于：卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肺腺癌、子宮內(nèi)膜癌等

DM004：5T4/MET雙抗ADC

 

靶點(diǎn)信息

 

5T4是由TPBG(Trophoblast glycoprotein)基因編碼的高度糖基化膜蛋白，在多種腫瘤中高表達(dá)。腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)5T4與不良預(yù)后相關(guān)。

 

MET全稱間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met) ，屬于酪氨酸激酶受體超家族，包括跨膜和可溶性蛋白形式。MET在正常胚胎發(fā)育、成人傷口愈合和組織再生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)MET異常激活時(shí)，如MET突變、擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)，啟動(dòng)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及耐藥。

 

DM004的優(yōu)勢(shì)

 

MET與5T4在多種腫瘤中共高表達(dá)，組合適應(yīng)癥廣泛，市場(chǎng)需求大;

 

MET內(nèi)吞速度相對(duì)較快，可以協(xié)同加快5T4內(nèi)吞，進(jìn)而促進(jìn)雙抗ADC藥物進(jìn)入細(xì)胞;同時(shí)減少腫瘤表面MET與5T4蛋白量，降低腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥等信號(hào)通路;

 

5T4表達(dá)特異，能夠降低MET藥物的毒副作用;

 

候選分子經(jīng)體外物種交叉結(jié)合驗(yàn)證、腫瘤細(xì)胞系內(nèi)吞檢測(cè)及親和力檢測(cè);

 

基于RenliteTM小鼠平臺(tái)，結(jié)合KIH技術(shù)，正確組裝率>95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。

 

MET和5T4在腫瘤組織中的共表達(dá)

 

圖5. 5T4/MET組合雙靶點(diǎn)在多種實(shí)體瘤中表達(dá)出強(qiáng)相關(guān)性

目前思道醫(yī)藥高管團(tuán)隊(duì)持續(xù)招募中，有意者可多多關(guān)注多瑪醫(yī)藥的網(wǎng)

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