領(lǐng)跑全球 中國CAR-T成果首登Nature

2022年9月1日，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司 (以下簡稱"邦耀生物")宣布，與華東師范大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院合作的非病毒定點(diǎn)整合 CAR-T技術(shù)（Quikin CART®） 研究成果于8月31日正式在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature 上發(fā)表。值得一提的是，這是國內(nèi)首次發(fā)表于頂級期刊 Nature的CAR-T研究成果。 既代表邦耀生物在CAR-T領(lǐng)域取得了巨大的突破，也意味著邦耀生物已成功邁向基因和細(xì)胞治療的國際第一梯隊(duì)。

Nature發(fā)文

(鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05140-y)

Quikin CART®是邦耀生物搭建的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺， 可在不使用病毒載體的情況下，通過一步制備 獲得基因組定點(diǎn)整合的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，具有成本低、制備時間短、工藝簡單、安全性和有效性高等優(yōu)點(diǎn)。2020年5月，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開展了全球首個 "PD1敲除非病毒定點(diǎn)整合CD19-CART細(xì)胞治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)" 中，該產(chǎn)品體現(xiàn)出了出色的臨床安全性和有效性，首例接受治療的患者至今已疾病完全緩解 (CR)超過2年。

Quikin CART®全新升級，更加快速高效

傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備主要通過病毒載體來實(shí)現(xiàn)，這會帶來如下幾個問題：

一、由于病毒采用隨機(jī)插入的方式將CAR序列整合到細(xì)胞基因組中，可能會改變正常基因的表達(dá)，因此存在潛在的致瘤風(fēng)險， 并且通過這種方式制備獲得的CAR-T產(chǎn)品均一性很低; 二、從生產(chǎn)工藝來看，傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備時間都比較長， 目前上市的幾款CAR-T產(chǎn)品制備時間約為15-28天，這極大增加了患者等待用藥的時間，也意味著這樣的CAR-T產(chǎn)品無法用于腫瘤進(jìn)展非常快的患者; 三、極大增加了生產(chǎn)成本， 從目前在美國上市的幾款CAR-T產(chǎn)品來看，均定價在37.3-47.5萬美元之間，折合人民幣為256.2-326.3萬元。2021年在中國批準(zhǔn)的首款CAR-T產(chǎn)品亦是120萬元人民幣的天價，創(chuàng)造了國產(chǎn)藥的定價紀(jì)錄。這樣的高價是很多家庭都無力承擔(dān)的。

相較而言， Quikin CART®可以有效解決使用病毒載體帶來的幾大難題，展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢。 定點(diǎn)整合可以讓每個CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，能避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險，最大程度保證了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。只需一步制備，即可同時實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控，大大縮短了整個CAR-T產(chǎn)品的制備時間，得以讓更多患者受益。另外，使用非病毒生產(chǎn)工藝還可以極大減少因使用病毒載體帶來的高昂成本。

打破復(fù)發(fā)難治枷鎖，為更多患者點(diǎn)燃希望

非霍奇金淋巴瘤是一種原發(fā)于淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，雖然患者在初次治療后疾病得到緩解，但之后往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有限。PD-L1/PD1信號通路是抑制T細(xì)胞功能的重要免疫檢查點(diǎn)，有不少研究報道了PD1敲除可有效增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的功能。

因此，邦耀生物利用 Quikin CART®平臺開發(fā)了靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品（BRL-201）。 在臨床前研究中，相比于慢病毒感染和結(jié)合基因編輯技術(shù)敲除PD1的CAR-T細(xì)胞，BRL-201無論在PD-L1高表達(dá)還是低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中，都顯現(xiàn)出更強(qiáng)、更持久的殺傷效果，小鼠生存率得到顯著提高。機(jī)制研究表明，Quikin CART®技術(shù)本身能顯著提高記憶性T細(xì)胞的比例，且PD1表達(dá)下調(diào)可以有效增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。在開展的BRL-201治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)中，8例患者接受治療后，未觀察到CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級以上細(xì)胞因子風(fēng)暴，證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。根據(jù)檢測結(jié)果顯示，CAR-T細(xì)胞回輸后能在患者體內(nèi)快速擴(kuò)增并持續(xù)較長時間，接受治療后 87.5%的患者獲得了完全緩解（CR）的效果，所有患者均對治療響應(yīng)，客觀緩解率（ORR）為100%。迄今，接受該CAR-T療法的患者無癌生存期最長已超過2年，目前仍處于疾病完全緩解的狀態(tài)。 值得一提的是，無論是針對 PD-L1高表達(dá)腫瘤患者的治療，還是在CAR-T細(xì)胞回輸劑量和陽性率較低的條件下，BRL-201均顯示出了良好的療效，證明了其具有強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力。

BRL-201在臨床上體現(xiàn)了出色的安全性和有效性

值得一提的是，該成果也獲得了加利福尼亞大學(xué) Justin Eyquem教授和Nature資深編輯Victoria Aranda的高度評價： "全面系統(tǒng)的臨床前研究，成功開發(fā)了非病毒定點(diǎn)整合CAR-T療法，并報道了首個 PD1下調(diào)定點(diǎn)整合型CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)結(jié)果。研究人員在臨床治療中觀察到了高比例的腫瘤完全緩解率，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用，這一令人鼓舞的結(jié)果顯示出這種CAR-T療法具有出色的臨床安全性和有效性。 研究人員同時也證明了非病毒定點(diǎn)整合T細(xì)胞治療在臨床應(yīng)用的可行性。這一技術(shù)創(chuàng)新為未來更多基因靶向修飾CAR-T療法的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，對領(lǐng)域發(fā)展具有重要的推動作用。"

針對此次合作，該項(xiàng)臨床研究的主要研究者（ PI）浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃河院長說： "邦耀生物的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T產(chǎn)品在臨床治療上體現(xiàn)了出色的安全性和有效性，給淋巴瘤患者帶來了生的希望，我們醫(yī)療組看到患者都能康復(fù)回家，也非常開心。除了首例癌癥患者已超過2年無癌生存，還有二十多位患者參與到這個項(xiàng)目中來，接受了CAR-T細(xì)胞治療后都取得了不錯的療效。目前，邦耀生物的CAR-T細(xì)胞療法對特定的淋巴瘤非常有效，期待今后邦耀生物能針對更多的適應(yīng)癥，研發(fā)出更多更好的產(chǎn)品來造福更多的腫瘤患者。"

邦耀生物創(chuàng)始人、董事長劉明耀教授也表示， "2年過去了，患者體內(nèi)沒有癌細(xì)胞，并且CAR-T細(xì)胞仍然在巡邏和監(jiān)測淋巴瘤，給患者帶來了持久的收益。這些持久的結(jié)果是一項(xiàng)里程碑式的科學(xué)成就。雖然治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的CAR-T產(chǎn)品已經(jīng)上市，但CAR-T療法還有待更大的突破。Quikin CART®技術(shù)在不使用病毒的情況下，一步實(shí)現(xiàn)CAR元件在基因組的定點(diǎn)整合和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控干預(yù)，極大降低了CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)成本，縮短了CAR-T細(xì)胞的制備時間，讓CAR-T細(xì)胞更安全，更強(qiáng)大有效，得以讓更多患者受益。未來，邦耀生物將始終‘以患者為中心'，積極推動CGT行業(yè)發(fā)展，為更多遺傳疾病與腫瘤疾病患者帶來福音。"

邦耀生物 CAR-T技術(shù)創(chuàng)新多元，未來可期

對于中國市場來說，細(xì)胞治療從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路探索才剛剛開始，所以在看到未來發(fā)展前景的同時，也需要認(rèn)識到當(dāng)前CAR-T細(xì)胞治療存在的一些困境和挑戰(zhàn)去做前瞻性的技術(shù)布局。

Quikin CART®技術(shù)發(fā)明人，該論文第一作者、共同通訊作者，邦耀生物研發(fā)副總裁、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員張楫欽博士說： "近年來，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展讓我們萌生了將其應(yīng)用于CAR-T治療的想法。通過對現(xiàn)有CAR-T技術(shù)的深入剖析以及對目前CAR-T治療領(lǐng)域存在問題的系統(tǒng)梳理，我們意識到利用基因編輯技術(shù)來制備非病毒定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞是一個具有巨大潛力的發(fā)展方向。我們通過大量的方法摸索和條件優(yōu)化，建立了成熟的Quikin CART®技術(shù)平臺。Quikin CART®技術(shù)可以在不使用病毒載體的情況下，通過一步制備同時實(shí)現(xiàn)CAR穩(wěn)定表達(dá)和內(nèi)源基因調(diào)控，能使CAR-T細(xì)胞的改造更加精準(zhǔn)化，也因此具備了現(xiàn)有其他CAR-T技術(shù)所沒有的諸多優(yōu)點(diǎn)。我們有望利用這一全新一代的CAR-T技術(shù)，開發(fā)出更多成功有效的CAR-T產(chǎn)品，來造福更多的患者。同時，隨著近年來基因編輯等新興生物技術(shù)的發(fā)展，相信今后會有更多先進(jìn)、強(qiáng)大的技術(shù)平臺被陸續(xù)開發(fā)出來，我們在技術(shù)迭代上也會努力做出更多突破性的工作，以期為疾病的臨床治療帶來更多的希望。"

目前，邦耀生物針對CAR-T療法的技術(shù)瓶頸，除了"非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺（Quikin CART®）" 外，還打造了"通用型細(xì)胞平臺（TyUCell®）" 和"增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺（HyperTCell®）" 等技術(shù)平臺。其中，TyUCell®主要是利用基因編輯技術(shù)改造異體免疫細(xì)胞以消除免疫排斥，在保障細(xì)胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的通用化;而HyperTCell®平臺主要通過T細(xì)胞的基因改造來攻克實(shí)體瘤治療的世界難題。

邦耀生物作為一家聚焦于基因治療和細(xì)胞治療藥物研發(fā)和轉(zhuǎn)化的企業(yè)，一直在堅(jiān)持技術(shù)創(chuàng)新，不僅不斷在克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線戰(zhàn)略布局，同時致力于開發(fā)國際領(lǐng)先的基因編輯工具，獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的核心技術(shù)。目前研究成果已在國際著名學(xué)術(shù)期刊Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research等發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，同時邦耀生物已申請并獲得多項(xiàng)發(fā)明專利，且進(jìn)行了全球化布局。未來旨在力求解決基因和細(xì)胞治療中遇到的核心問題和卡脖子的技術(shù)難題，從而為更多遺傳疾病與腫瘤疾病患者帶來福音，造福人類。

關(guān)于邦耀生物

上海邦耀生物科技有限公司致力于成為新商業(yè)文明時代全球領(lǐng)先的細(xì)胞基因藥企，邦耀生物以"以基因編輯引領(lǐng)創(chuàng)新，開發(fā)突破性療法，造福全人類"為使命，依托自主研發(fā)中心及與高校共建的"上海基因編輯與細(xì)胞治療研究中心"，過去5年已產(chǎn)生100多項(xiàng)專利成果，有5個項(xiàng)目在8所知名醫(yī)院開展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)，多個項(xiàng)目進(jìn)入IND申報階段。其中，基因編輯治療β-地中海貧血癥、非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T、以及UCART等項(xiàng)目已經(jīng)取得優(yōu)異臨床效果，具有全球領(lǐng)先性，并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。邦耀生物已搭建基因編輯技術(shù)創(chuàng)新平臺、造血干細(xì)胞平臺、非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺、通用型細(xì)胞平臺、增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺五大具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺，擁有7000平米GMP中試基地及近200人的運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，有力保障創(chuàng)新的研究成果能夠快速轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。邦耀生物通過患者需求和臨床反饋不斷推動研發(fā)產(chǎn)品快速更新迭代。并秉持開放、共享、共贏的態(tài)度，與全球創(chuàng)新生物醫(yī)藥生態(tài)鏈企業(yè)一起，加快推進(jìn)創(chuàng)新藥物的轉(zhuǎn)化與落地，造福全球遺傳疾病及惡性腫瘤患者。

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